El 12 de octubre de 1496, Juana contrajo matrimonio a los 16 años con Felipe de Habsburgo, conde de Flandes, hijo del Emperador Maximiliano I. Esto supuso un cambio radical en su vida, pues tuvo que trasladarse a vivir en la corte de Flandes, de costumbres completamente distintas a las de corte española. Un idioma distinto. Un país con un clima húmedo, con días lluviosos y nublados en donde el sol apenas aparecía. Una corte en la que ni ella ni su séquito español fueron bien tratados. Un marido que no se preocupó por la suerte de su futura esposa y hacia la que no mostró delicadezas ni las atenciones debidas a su rango.

Juana partió con su séquito desde el puerto de Laredo hacia Flandes el 21 de agosto de 1496. No hubo en España, como hace notar Fernández Álvarez, fiestas especiales de despedida, es más, ni siquiera su padre Don Fernando acudió a Laredo. Sólo la reina Isabel pasó con su hija la última noche antes de zarpar en el barco (2). La travesía marítima de Juana no estuvo exenta de dificultades, pues ella y su séquito tuvieron que superar una tormenta, refugiándose durante unos días en las costas de Inglaterra. Cuando finalmente llegó a su destino el 8 de septiembre, su futuro marido no estaba allí para recibirla. Juana desembarcó con su cortejo y se encaminaron hacia Bruselas.

Felipe el Hermoso

El 12 de octubre, un mes después, apareció por fin Felipe en Lille, donde se casaron inmediatamente. Al parecer, según cuentan los cronistas, "quedaron tan perdida y apasionadamente enamorados el uno del otro", que no esperaron a la boda real y pidieron en ese momento a un sacerdote que los casara para poder consumar el matrimonio esa misma noche. A partir de ese momento, los cronistas describen una conducta entre ambos esposos de extraordinaria pasión que duró muchos meses. En Juana, para quien estas experiencias eran totalmente novedosas, surgió un amor arrebatado por Felipe, una necesidad de tener a su marido continuamente a su lado y una irrefrenable e insaciable pasión.

Este comportamiento al inicio de su matrimonio, visto desde una perspectiva global de su vida, podría ser interpretado como un primer episodio de hipomanía o de manía. Desde entonces aparecieron también los celos. Juana no podía tolerar que hubiese ninguna mujer alrededor o cerca de Felipe, incluso después de muerto. Los celos de Juana no eran totalmente infundados ni se debieron solamente a su imaginación, sino que pudieron haber sido detonados por el comportamiento de su marido, conocido por su fama de mujeriego y galán. Felipe se cansó muy pronto de la continua solicitud de Juana. Con la excusa de que era demasiado celosa y esgrimiendo, más tarde, que Juana presentaba comportamientos extraños, rehusaba visitar su cámara con la frecuencia que ésta exigía, dejándola sola durante muchos días e incluso meses. Felipe utilizaba esta negativa suya como medio de presión o castigo hacia Juana.

Es necesario tener en cuenta que Juana no desconoció las andanzas de su padre y debió haber sido testigo del sufrimiento de su madre. La propia Juana dejó escrita una carta en la que dice textualmente: 'mas la Reina, mi señora, a quien dé Dios gloria, que fue tan excelente y escogida persona en el mundo, fue así mismo celosa" (2,3)